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※ 本文為 Knuckles 轉寄自 ptt.cc 更新時間: 2020-03-20 04:10:32
看板 nCoV2019
作者 prussian (prussian)
標題 [新聞] 【全球疫苗競速關鍵】8種疫苗比一比,台灣競爭潛力在哪
時間 Thu Mar 19 21:57:19 2020


完整標題:【全球疫苗競速關鍵】8種疫苗比一比,台灣競爭潛力在哪裡?
發稿單位:報導者
發稿時間:2020/3/18            艹
撰 稿 者:文字 柯皓翔 / 攝影 許育倩 蔡耀徵 / 設計 吳政達
          共同採訪/楊惠君 林慧貞 陳潔
原文連結:https://www.twreporter.org/a/covid-19-taiwan-vaccine-protential

  ps. 原文有解說圖,建議閱讀網頁版

世紀之疫──2019新型冠狀病毒風暴
防疫搶時效、更搶有效
【全球疫苗競速關鍵】8種疫苗比一比,台灣競爭潛力在哪裡?

https://imgur.com/6e4yboX                                     艹
[圖]
 
中研院基因體中心研究員馬徹醣蛋白疫苗研究團隊實驗室。(攝影/許育倩)

2020/3/18
文字 柯皓翔
       艹
攝影 許育倩 蔡耀徵
設計 吳政達
共同採訪/楊惠君 林慧貞 陳潔

COVID-19(又稱武漢肺炎、新冠肺炎)爆發3個多月,已席捲全球逾150個國家和
地區,全球病例已超越中國病例,歐盟27國甚至將首次全面關閉邊境30天,疫苗
,是這場世紀之疫減害終極武器。


全球疫苗競速下,勝敗的關鍵是什麼?疫苗快速產製,潛藏的風險又是什麼?《
報導者》採訪台灣國衛院、中研院多個疫苗研發團隊,介紹各種疫苗研發的方式
與特性,剖析台灣疫苗競爭的限制和潛力。



美國首支COVID-19疫苗注入人體,台灣也傳佳音

在美國,COVID-19全球第一支疫苗已注入人體內。在台灣,中研院團隊也傳出了
奈米疫苗在動物前測出現明顯效果的佳音。

美國國家衛生研究院(NIH)與主攻mRNA疫苗的美國麻州生技廠Moderna
Therapeutics合作下,開發的「mRNA-1273」疫苗,3月3日正式啟動,預計將招
收45名健康成人,展開第一期人體試驗,17日已出現首批測試者,4名志願者實
際接種了疫苗,但是否有抗體反應,至少要數月的觀察,目標在今年底或明年初
問世,一旦成功,可望成為人類史上最快研發的疫苗;另家美國生物製藥公司

Inovio Pharmaceuticals的「 INO-4800」DNA疫苗,也預計4月進行臨床試驗。
此外,包括英國葛蘭素史克藥廠(GlaxoSmithKline, GSK)、德國生技公司
CureVac AG、中國疫苗機構都投入疫苗研發行列。

https://imgur.com/vahXHJK
[圖]
 
疫情延燒下,全球多家生技公司和研究單位相繼投身疫苗研發工作。台灣中研院
生醫所副研究員胡哲銘團隊,也鎖定奈米疫苗進行研發。(攝影/蔡耀徵)

台灣的疫苗研發,也傳來好消息。

3月11日,中研院生物醫學科學研究所副研究員胡哲銘團隊開發的COVID-19奈米
疫苗,挑選出新型冠狀病毒表面的蛋白質抗原,在動物前期測試中也有顯著效果
,抗原打進老鼠身上兩週後,已經觀察到大量抗體產生,顯見篩選出的蛋白質抗
原,具有特異性,有成為候選疫苗的潛力。接下來,團隊即將要用真正的病毒來
感染老鼠進行研究,4月也將進入病毒中和與動物試驗。


台灣疫苗國家隊在2月7日啟動後,國衛院宣布同時投入胜肽、DNA、重組病毒、
次單位4種疫苗研發,期待2個月內能在老鼠身上看到免疫效果,6月初選定最佳
候選疫苗。其中胜肽疫苗,也已進入老鼠抗體的測試階段;DNA疫苗同樣已打在
老鼠身上觀察免疫反應。



        老鼠當前鋒,國衛院建立ACE2基因轉殖老鼠

        2月16日,高端疫苗生技公司公告,與美國國衛院(NIH)簽訂
        合約,將取得美國國衛院開發COVID-19候選疫苗及相關生物材
        料,並將選擇在台灣進行動物試驗。高端在台合作的單位是台

        灣的國衛院,國衛院手中握有一張開發候選疫苗的重要王牌──

        「ACE2基因轉殖老鼠」。

        無論疫苗、藥物篩檢,最重要的一關是必須先可以進行動物試
        驗;動物試驗的前提,就是讓老鼠先能成功感染COVID-19的新
        型冠狀病毒。

        病毒要感染人體細胞,都要開啟細胞受體才能做到。由於
        COVID-19和SARS,都屬於冠狀病毒,研究也顯示,兩者都由同
        一把鑰匙「ACE2」受體進入人體細胞。國衛院副院長司徒惠康
        表示, 在後SARS時期,當年在國防醫學院預防醫學研究所服
        務的他,帶領的研究團隊成功建立「ACE2基因轉殖老鼠」,讓
        老鼠細胞表面具備人體ACE2接收器。


        司徒惠康解釋,ACE2受體是SARS病毒進入人體細胞的鑰匙,
        COVID-19爆發後,《自然》期刊(Nature)的研究證實,此次
        新冠病毒也是由ACE2受體進入人體細胞,「ACE2基因轉殖老鼠
        」,就是讓老鼠身上建立一個病毒通道,未來疫苗或新藥試驗
        和篩檢,才能在老鼠測試、證明有沒有效,「 ACE2基因目前
        已有商品化,或是可以用人的細胞取出、轉殖,大約需要一週
        。」但國衛院因早已建立了老鼠模式,掌握先機。


        對此,國衛院院長梁賡義指示該院自行產製這種基因轉殖鼠,
        如此一來,老鼠不用自國外引進,國內得以自行掌握資源。

https://imgur.com/gsID0de
[圖]
 
國衛院院長梁賡義已指示自行產製開發候選疫苗的重要王牌「ACE2基因轉殖老鼠
              艹
」。(攝影/許育倩)


4大類、8種疫苗比一比,COVID-19適用嗎?

疫苗的原理,是讓免疫系統在真正遭遇病原體前,就事先產生記憶細胞,一旦病
原體出現時,就能產生有力的免疫反應。1950年代後,疫苗便是打擊大規模流行
傳染病最終的策略,但疫苗製作與時俱進,從早年減毒、去毒疫苗後,現在使用
基因工程、材料工程,甚至不需要用到真病毒,只要取得基因序列、合成蛋白質
等,就可以製造疫苗。因此,在1月11日,中國公布此次新冠病毒基因全序列後
,各國疫苗團隊就動起來。


COVID-19是1918年西班牙流感後最快速造成全球大流行的疫情,搶時效開發疫苗
,各國在資金、法令都開大門,也讓一些尚在研究階段的新興疫苗加速推進。以
美國NIH與麻州生技廠合作、已經在人體上試測的「mRNA-1273」為例,這類mRNA
疫苗過去從未真正使用在人體身上。


「mRNA做最大的優點就是它的速度非常地快,一旦病毒的序列定下來了,就可以
立即把這個序列變成一個疫苗,速度上是大概所有疫苗平台裡面最快的。不過目
前從來沒有mRNA疫苗的驗證和研究,還有許多的未知,打入人體後能產生多少免
疫力?抗體足不足以和病毒中和?因為RNA很容易被一些酵素破壞,保存上也較
困難,還是需要觀察,」胡哲銘說。


搶時效、更要拼有效,各種疫苗特性不同,各個研究團隊以自己最擅長和熟悉的
方式,多管齊下。我們整理4大類、8種主要疫苗,逐一分析:


第1類:整個病原體當抗原,製作風險較大

這類疫苗分為減毒疫苗和死毒疫苗。

https://imgur.com/ZlMUxUR
[圖]
 

常規接種的水痘疫苗、麻疹──腮腺炎──德國麻疹(MMR)疫苗都屬減毒疫苗,以
致病力低的病原載體培養後送入體內,讓人體產生類似「輕微自然感染」的免疫
反應。特點是可持續刺激免疫系統,免疫力通常維持較久;但少數情況下病原體
可能突變,產生致病風險。


這類疫苗的製程需要大量病原體,用在傳播率、致死率高的疾病身上風險太高,
研究者及接種者,都有可能因為病毒去活化不完全而遭感染。對傳染性極高的
2019新型冠狀病毒,各國團隊未選擇此種方式。

三合一疫苗、日本腦炎疫苗、三價不活化流感疫苗,同樣是以整個病原體當作抗
原材料,但屬於病原體已殺死的死毒疫苗,相對減毒疫苗來說危險性較低,卻未
必能形成有效免疫力,可能需要追加接種。3月6日中國官方宣布的5種疫苗研發
平台中,亦有包含死毒疫苗選項,已進入動物實驗,測試疫苗毒理和有效性。


第2類:病原體零件當抗原,安全性較佳


所謂「次單位疫苗」和「合成胜肽疫苗」均為此類。

https://imgur.com/dxffdbJ
[圖]
 

B型肝炎疫苗、嗜血性B型桿菌疫苗及肺炎鏈球菌疫苗,都屬「次單位疫苗」,透
過分子生物學或化學方法,純化出最關鍵、能引發適當免疫反應的「病原體部分
結構」,例如蛋白質或是多醣體來作為抗原。這種疫苗不具感染性,能避開病原
體不必要的毒素,移除妨礙有效性的物質,不過未必能產生正確的免疫記憶。


胜肽疫苗是以胜肽誘發抗體反應,以這次的2019新型冠狀病毒為例,其為RNA病
毒,整個核酸長度約3萬個鹼基,各基因區段會對應產生不同蛋白質。因此,當
病毒基因序列定序完成,就可以人工合成出胺基酸和胜肽,過程不需活病毒,製
備過程快速,也是國衛院目前研發速度最快的一支疫苗。這類疫苗研發關鍵在於
找到抗原性最佳、最能產生有效抗體的胜肽片段。



第3類:重組病毒、類病毒,免疫不全者較不適合

所謂「重組病毒疫苗」和「類病毒顆粒疫苗」均為此類。

https://imgur.com/lWx4IKv
[圖]
 

「重組病毒疫苗」就是把病毒的抗原,在另一個弱感染性病毒(例如牛痘病毒、
腺病毒)的殼上表現,不僅可以產生抗體,也可以釣出「殺手T細胞」;由於病
毒本身感染性不強,不致對人產生很大危害,但免疫不全的人就較不適用。


這同樣是國衛院鎖定研發的疫苗種類之一。國衛院副院長司徒惠康解釋,這是拿
比較不毒的病毒當載體,放入2019新型冠狀病毒抗原基因,如此一來這個病毒不
太有致病性,但有抗原性,製備門檻雖比胜肽複雜,不過也預期有不錯的免疫刺
激能力。中國方面,目前則鎖定腺病毒、減毒流感病毒來作為載體研發。


另一種「類病毒顆粒疫苗」,則類似像「空包彈」,只有病毒空殼,以及有病毒
的蛋白質顆粒,但不具遺傳物質,在人體內無法複製,安全性高,其類病毒結構
能誘發免疫反應。HPV疫苗屬於這類疫苗,由人類乳突病毒的類病毒顆粒所製成



第4類:核酸疫苗,製造速度最快

所謂「DNA 疫苗」和「mRNA疫苗」均為核酸疫苗。

https://imgur.com/tyESsnZ
[圖]
 

核酸疫苗的好處在於,只要知道基因序列就可以展開製作,製備速度相對快速。
DNA疫苗的原理是把抗原的DNA質體打到動物體內,在細胞內自行轉錄、轉譯出蛋
白質,純化容易、製備相對快速,不過風險則在於DNA有和人體基因結合的風險
。國衛院目前也正開發DNA疫苗,司徒惠康解釋,此做法除了誘發抗體免疫反應
外,也因DNA進到體內要有「抗原呈現」過程,因此有機會誘發毒殺性T淋巴細胞
反應。美國Inovio Pharmaceuticals的「 INO-4800」也屬DNA疫苗,目前正製備
3,000劑,預計4月在美國30位健康志願者身上進行臨床試驗。目前進度最快、最
受矚目的當屬美國公司Moderna研發的mRNA疫苗,亦屬核酸疫苗,但進一步省去
轉錄的步驟,直接在人體中轉譯出蛋白質,期望可以比DNA疫苗更加安全。不過
mRNA疫苗容易被胞外核糖核酸酶降解掉,可能影響有效性。


https://imgur.com/r2fwiq1
[圖]
 
台灣國衛院已同時投入胜肽、DNA、重組病毒、次單位4種疫苗研發,期待2個月
內能在老鼠身上看到免疫效果,6月初選定最佳候選疫苗。圖為國衛院副院長司
                  艹
徒惠康。(攝影/許育倩)


搶時效、更搶有效,台灣機會在哪裡?

全世界最厲害的科學家都知道,要根本預防傳染病就做疫苗,但它潛藏的風險是
,保護力夠不夠?持不持久?安全性有沒有問題?

「像登革熱共有4型,感染不同型別會還有『抗體依賴性免疫加強反應』(
antibody dependent enhancement, ADE),感染第1種型別時產生的抗體,第2
型別再次侵入時,有點認識卻無法清除,反而會加速感染,所以登革熱一直無法
有好的疫苗,」中研院基因體研究中心研究員馬徹指出,「因為過去從來沒有一
種冠狀病毒疫苗,這次2019新型冠狀病毒會有什麼特性或風險?沒有人知道。不
一定每種病毒都能夠成功研發出有效且安全的疫苗。」


甚至流感疫苗也曾傳出,以雞胚胎培養病毒時,有毒的蛋白質序列HA,產生變異
的問題。所以即便常規疫苗,也持續在改良和進步。

這次美國以國家力量支持,法規配合、資金到位,罕見動物試驗、一期人體試驗
同步展開,縮短產製時間,以超速方式進行。但台灣亦有關鍵技術,如果
COVID-19成為常態性流行病,仍有未來性的發展。


台灣競爭潛力1:全球專利的奈米疫苗

2016年,胡哲銘研發世界首支MERS奈米疫苗,並與美國德州大學醫學分校(
University of Texas Medical Branch)P4實驗室合作進行老鼠的動物試驗,老
鼠接種疫苗再感染致命的MERS病毒後,保護力達百分之百。這個把工業材料上的
奈米技術、運用到疫苗生物科技上,台灣是世界第一個,也取得世界專利。


MERS和COVID-19,都屬於冠狀病毒,胡哲銘團隊研究有了MERS的基礎,也讓這次
研究不必從零開始。他並擔任這次國內跨部會合作平台疫苗組的召集人,疫苗動
物前測也率先出了好消息,打進老鼠身上兩週後,抗體產生十分顯著。


他的關鍵技術是透過奈米粒子製程技術,做出具有蛋白質冠表面的「假病毒外殼
」空包彈,再把篩檢特異性的病毒抗原,以油水分離原理注入假病毒殼裡、配合
強效佐劑,最後打入人體誘發並加強免疫反應。


胡哲銘解釋,奈米疫苗的難度在,不只要找特異性強的抗原,還有讓它的片段「
大小適中」。

因為「抗原的大小」會影響免疫反應,抗原太長、太大,可能發生「抗體依賴性
免疫加強反應」(ADE),不僅無法中和病毒,反而使得病毒感染的狀況變得更
嚴重;抗原太小,又容易被身體免疫系統給忽略。


該實驗室研發的奈米疫苗,就透過「雙乳化法」,將抗原縮短至最關鍵、可和細
胞結合的地方,並用生物材料加以包覆高量抗原,做出類似病毒大小(約100奈
米)、足以被免疫系統辨識的殼。一旦這樣的奈米疫苗成功被免疫細胞攔截,就
能誘發、強化免疫反應。先前的實驗結果亦顯示,MERS疫苗在小鼠體內產生的抗
體長達300天,也有效強化「殺手細胞」T細胞。


胡哲銘2008年投入奈米粒子材料工程,因為另一半台大獸醫系副教授陳慧文正是
鑽研冠狀病毒的專家,胡哲銘受太座影響、投入病毒研究,冠狀病毒奈米疫苗,
是兩人共同努力的「結晶」。不過MERS在2015年的爆發後,疫情趨緩、也多半集
中在零星地區,全球關注逐漸下降,疫苗商品化也變得更加困難。但當時累積的
經驗,讓胡哲銘得以銜接到COVID-19上,也將有跨國合作及技轉計畫。


https://imgur.com/IyfBbWB
[圖]
 


台灣競爭潛力2:醣蛋白廣效性疫苗

https://imgur.com/4oHlPSR
[圖]
 
中研院基因體研究中心研究員馬徹,2019年發表了成功開發新式的單醣流感疫苗
                                                艹
,目前帶領團隊投入新冠病毒疫苗的研究。(攝影/許育倩)

中研院第二個祕密武器,是醣蛋白疫苗。

前院長翁啟惠是世界醣分子領域的權威,因對複雜的多醣體和醣蛋白的合成有原
創性的貢獻,而獲諾貝爾獎前哨的「沃爾夫化學獎」。其團隊成員、中研院基因
體研究中心研究員馬徹,去年才發表成功開發新式的單醣流感疫苗,目前也投入
了2019新型冠狀病毒疫苗的研究。


「我知道這個(COVID-19)病毒基因序列就馬上下訂單,」馬徹回想基因序列公
布時,中國疫情正爆發且遇上春節假期,當時全世界科學家都設法下訂單合成基
因,當時他耗資約新台幣10幾萬元,以急件方式輾轉收到貨。


病毒的基因,是開啟研究的重要基礎材料。馬徹的目標,是要在收到基因後,合
成出冠狀病毒表面的S蛋白(spike protein),這個S蛋白也不僅是釣抗體的重
要材料,也是未來疫苗設計的關鍵。馬徹在拿到合成基因後,就帶領研究助理陳
亭樺、博士後研究員陳曉蕊、研究生羅婕玲全心投入,完成S蛋白的合成。目前
正由中研院基因體中心研究員林國儀、長庚醫院兒童感染科主治醫師黃冠穎接力
,以醣蛋白作為抗原,嘗試從患者的白血球裡面,釣出能中和該抗原最好的B細
胞及抗體。當這部分完成後,未來可以進一步做細胞感染的驗證和小鼠動物模型
,觀察抗體打到小鼠體內後,是否就不會被感染。


醣蛋白疫苗的競爭優勢在於,可以應付病毒變異、成為廣效性疫苗。而廣效性疫
苗,是疫苗開發的明日之星。

馬徹與翁啟惠團隊開發的「單醣流感疫苗」,不只在老鼠身上發現防禦效果比傳
統流感疫苗提升約3至4倍,也發現小鼠產生廣效免疫反應。馬徹解釋,WHO通常
每年4月預測該年流行的流感病毒序列,並在10、11月製出疫苗,但因為流感病
毒全球傳播,基因序列可能突變,每年都要重新公布、廠商重新製造,一旦猜錯
盛行的流感序列,保護力便會打折扣;醣蛋白單醣化技術,有潛力能改善這種病
毒表面蛋白分子變異、使得疫苗無效的窘境。


馬徹解釋,病毒套膜上有「醣蛋白」,即蛋白質的表面上有很多醣分子,而流感
病毒最主要的醣蛋白叫HA,是病毒抓住宿主的關鍵,該團隊將HA上成串的醣分子
拿掉,露出較多的蛋白質,只留下一個醣分子維持結構穩定,讓共同部分被免疫
系統辨識,誘發較好抗體,「第一個它本來被醣擋住的時候,免疫系統不容易辨
識。第二,它被擋住的地方,通常相似度比較高。」


目前該團隊也已合成2019新型冠狀病毒的醣蛋白,提供其他團隊做血清研究,當
未來可以大量產生醣蛋白後,也預計將流感疫苗研發經驗,套用到COVID-19疫苗
研發工作上。



疫苗研發挑戰:資金、疫情的穩定性

雖然從SARS、MERS到COVID-19,本世紀重要新興傳染病,都屬於冠狀病毒,但迄
今還沒有一支冠狀病毒疫苗問世。疫苗開發的最大困境是:疫情消失了,就沒有
病人可以進行測試;沒有疫情,也沒有經費支持,研究更無以為繼。


2003年爆發的SARS曾啟動疫苗研發,儘管通過了第1期臨床試驗,測試劑量對人
體無害,不過隨著SARS疫情快速消失,也就沒有患者,相關研究進程在臨床試驗
第2期中斷。後來的MERS,2012、2015年分別在中東、韓國有兩次主要爆發,同
樣啟動了疫苗研發工作,也是隨著疫情減緩,全球關注度降低,欠缺動機持續推
動。


胡哲銘坦言,疫苗研發充滿不確定性,不但曠日費時也花費大量資源,國際上普
遍也會遇到資金問題。對此,如流行病防範創新聯盟(Coalition for Epidemic
Preparedness Innovations, CEPI)、比爾暨梅琳達蓋茲基金會(Bill &

Melinda Gates Foundation)等單位會提供基金支持科學家長期進行研究,針對
新興突發疫情,就有快速應變的可能。這次最早在進行人體測試的mRNA疫苗開發
公司Moderna,就是受到CEPI的資助。


馬徹也指出,在疾病預防、科學研發上,美國具備「國防」觀點和考量。他以一
家同樣製備醣蛋白疫苗的公司為例,原本要倒閉的公司在美國國防高等研究計劃
署(DARPA)的支持下,得以持續進行研究,「他們國防部會去支持這種沒有市
場的東西,萬一有危急的時候,有東西可以用,這種平常是不會賣錢的。」


此次,台灣COVID-19疫情控制頻受國際稱許,不過,病例少、對研究的展開卻相
對「困難」,至少疫苗的臨床試驗就不可能在台灣進行。

「國際合作、接軌絕對有其必要,畢竟疫苗研發動輒花上10幾億元,沒疫情時也
需持續維持研究能量,」胡哲銘強調,台灣一定要找到方法,讓國際機構了解台
灣疫苗研發特色所在,找出有何地方是國外平台做不出來、但值得試驗的,這樣
才能在未來進入臨床試驗時,能在對的地方進行測試,有足夠的市場去支持疫苗
的研發。



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butter1211: 推29F 110.30.106.162 台灣 03/19 22:31
s505015: 這很難說 我之前查過死菌中的纖毛和醣類30F 1.162.53.251 台灣 03/19 22:31
s505015: 會造成過敏
s505015: 倒是不確定死菌會不會
s505015: 死病毒
Matthew10244: 漲姿勢 這詳細精彩報導必須push惹34F 114.43.77.37 台灣 03/19 22:33
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Victory2: 推38F 27.242.226.228 台灣 03/19 22:39
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Justice5566: 推40F 118.167.133.102 台灣 03/19 22:42
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ecojerez: 雖然不懂..但還是認真的看完了59F 203.204.151.80 台灣 03/19 23:21
kerkerlu: 推60F 42.77.252.241 台灣 03/19 23:26
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itsdelovely: 推報導者 也推贊助62F 114.34.124.2 台灣 03/19 23:28
goodnight4Tw: 報導者必推 台灣加油63F 118.170.32.7 台灣 03/19 23:28
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DialUp: 謝謝分享,決定贊助,不能讓垃圾媒體霸台67F 203.67.7.204 台灣 03/19 23:37
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明明有這麼多人在前線努力,還是有出國仔在扯後腿,真是鄙視這些人。
3樓 時間: 2020-03-20 08:40:35 (台灣)
  03-20 08:40 TW
好文推爆
4樓 時間: 2020-03-20 09:29:17 (台灣)
  03-20 09:29 TW
團隊加油
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